2024-03-19
引言
随着多组学技术的迅猛发展，微生物-脑器官轴在当前前沿的生命科学研究领域已成为一个引人入胜且充满无限可能的研究热点。在2024年度国家自然科学基金申请之际，小派带您以独特的视角和严谨的科学态度，倾力揭示这一神秘而复杂的生物学现象！
本文通过对五篇精心设计并执行的多组学研究案例的剖析，探究多组学在微生物-脑器官轴中的应用场景，不仅丰富了微生物-脑器官轴理论体系，更有可能为神经退行性疾病、精神类疾病以及诸多与微生物失调相关的疾病的预防和治疗提供崭新的思路与策略，从而推动我国乃至全球生命科学事业的进步与发展。
案例一、肠道神经系统+肠-脑轴
文章题目：Strategy for an Association Study of the Intestinal Microbiome and Brain Metabolome Across the Lifespan of Rats 期刊：Analytical Chemistry 研究背景 肠道神经系统可以通过迷走神经与大脑进行交流，通常也被称为人体的第二大脑。虽然很长一段时间以来，我们一直认为信号传递主要是从大脑到肠道，现在我们已经开始意识到信号也可以从肠道传递到大脑。肠—脑轴参与多种生理过程，包括饱腹感、食物摄入、葡萄糖和脂肪代谢的调节。微生物组—肠—脑轴在肠和脑之间整合了神经，激素和免疫信号，并且对哺乳动物的生长和健康有着深远的影响。目前，微生物组—肠—脑轴对生长和健康的影响很大程度上仍不清楚。 组学手段 微生物组、代谢组 技术路线 结果展示 研究结论 本研究的发现为脑代谢组和肠道微生物组之间的相互作用提供了新的见解，为连接肠道和大脑提供了新的潜在途径，并且扩展了对微生物-肠-脑轴的理解。 1.将多种单变量及多变量统计学方法及相关性分析共同应用于关键关联信息的筛选，并高度关注对结果有积极贡献的关联信息； 2.利用多层次和多种方法结合的策略降低了数据的复杂程度，高度保证了结果的显著性及一致性。
案例二、牙周炎+肠-脑轴
文章题目：Periodontitis salivary microbiota exacerbates colitis-induced anxiety-like behavior via gut microbiota 期刊：npj biofilms and microbiomes 研究背景 肠-脑轴是肠道与宿主脑活动之间的双向影响通道。许多宿主相关因素如口腔细菌会影响肠道功能及菌群。唾液中含有大量口腔细菌，牙周炎唾液菌群可以改变肠道菌群。然而，牙周炎唾液菌群对肠-脑轴的影响和机制仍不清楚。 组学手段 微生物组、代谢组 技术路线 结果展示 研究结论 研究将健康人唾液菌群及牙周炎患者唾液菌群灌胃至DSS诱导的小鼠，发现牙周炎唾液菌群可以加剧小鼠的焦虑样行为。抗生素处理及粪菌移植实验验证了肠道菌群是牙周炎唾液菌群促进焦虑样行为的关键因素。最后，通过代谢组学分析筛选出关键代谢物，并验证其在牙周炎影响大脑活动中的关键作用。该研究发现牙周炎唾液菌群可以通过肠道菌群及其代谢物加剧结肠炎小鼠焦虑样行为，表明牙周疾病可通过肠-脑轴影响脑活动，提示防治牙周疾病的重要性。
案例三、糖尿病相关认知功能下降（DACD）+肠-脑轴
文章题目：ZiBuPiYin Recipe Prevented and Treated Cognitive Decline in ZDF Rats With Diabetes-Associated Cognitive Decline via Microbiota-Gut-Brain Axis Dialogue 期刊：Frontiers in Cell and Developmental Biology 研究背景 糖尿病相关认知功能下降（DACD）是2型糖尿病糖尿病（T2DM）的中枢神经系统并发症之一。滋补脾阴方药（ZBPYR）是一种传统的中药配方，长期以来用于治疗T2DM和预防DACD。本研究通过整合微生物组学和靶向代谢组学技术，表明ZBPYR对DACD的预防和治疗部分依赖于肠道微生物的作用，细菌来源的代谢物和微生物群-肠道-脑轴的调节作用是ZBPYR的重要保护机制，为DACD的临床评估和诊断提供理论依据。 组学手段 微生物组、靶向代谢组 技术路线 结果展示 研究结论 1.患有 DACD 的 T2DM ZDF 大鼠发病过程中的记忆缺陷，与肠道微生物群的功能障碍和海马体中微生物群代谢物的改变相关。ZBPYR调节DACD相关的肠道菌群失调，并逆转大脑中Aβ沉积和胰岛素抵抗。这些特征可能与一系列受肠道菌群影响的代谢变化有关。 2.本研究首次表明肠道菌群及其代谢活性，以及中药（如ZBPYR）的疗效可能与DACD的进展有关。微生物-肠-脑轴为探索DACD相关的病理变化提供新的视角，并有助于更好地理解基于中药治疗方案对预防DACD发展的作用机制。
案例四、帕金森病（PD）+肠-脑轴 文章题目：Gut microbiota-derived propionate mediates the neuroprotective effect of osteocalcin in a mouse model of Parkinson's disease
期刊：Microbiome 研究背景 帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，不能完全治愈。近年的研究显示PD患者与健康人的肠道微生物群落具有差异。肠道微生物的主要代谢产物是短链脂肪酸（SCFAs），能将肠道菌群的信号传递给宿主，且对调节脑功能和血液组织屏障的完整性有积极的作用，但同时也是PD模型中，加速神经炎症和α-触核蛋白病的主要调节因子。因此，深入研究肠道微生物，对治疗或改善PD具有重要意义。 骨钙蛋白（OCN）是一种成骨细胞分泌蛋白，它对脑功能有调节作用，可穿透血脑屏障，与海马CA3区神经元直接结合，恢复小鼠认知功能。已有研究表明，OCN可能会影响菌群组成，因此，本研究假设OCN可以通过调节PD小鼠的肠道微生物组来预防运动损伤和多巴胺能神经元丢失，并针对OCN、肠道菌群对PD的治疗作用与机理进行了研究。 组学手段 微生物组、靶向代谢组 技术路线 结果展示 研究结论 1.OCN可显著改善PD小鼠运动功能障碍和多巴胺能神经元丢失； 2.OCN处理可恢复PD小鼠的肠道菌群失调，使拟杆菌门丰度增加，厚壁菌门丰度减少，并增加丙酸盐产生菌及粪便丙酸盐水平； 3.抗生素处理实验与粪菌移植实验表明肠道菌群介导了OCN的神经保护作用； 4.口服丙酸盐2个月可通过肠神经元依赖性的方式，恢复PD小鼠的运动功能及多巴胺能神经元； 5.FFAR3（丙酸盐受体）激动剂有类似的神经保护作用。
案例五、孤独症谱系障碍（ASD）+口腔-肠-脑轴
文章题目：Oral Microbiota Changes Contribute to Autism Spectrum Disorder in Mice 期刊：Journal of Dental Research 研究背景 肠道细菌与孤独症谱系障碍（ASD）之间的关联已越来越多地被发现和报导。口腔作为微生物寄居人体的另一大器官，口腔内的菌群与ASD之间的关联正在引起科学家们的重视。ASD儿童与健康对照（TD）儿童的口腔菌群组成结构具有较大区别，向小鼠口腔移植ASD儿童的口腔菌群会使小鼠出现ASD症状，并分析出口腔菌群引发ASD症状的可能途径，表明ASD儿童的口腔菌群与ASD症状之间可能具有密不可分的联系。 组学手段 微生物组、转录组 技术路线 结果展示 研究结论 异常的口腔菌群通过影响神经、免疫和肠道的功能进而引发ASD症状： 1.影响神经递质发挥功能，如影响酪氨酸代谢、5-羟色胺信号传导、短链脂肪酸降解等； 2.提升机体免疫应答，增强炎症反应，进而影响免疫系统与神经系统之间的相互作用； 3.引发肠道功能紊乱，如影响肠道菌群及肠道中免疫球蛋白的水平等。
原文索引： 1.Chen T, You Y, Xie G, et al. Strategy for an Association Study of the Intestinal Microbiome and Brain Metabolome Across the Lifespan of Rats.[J]. Analytical Chemistry, 2018. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.7b02859 2.Qian J, Lu J, Cheng S, Zou X, Tao Q, Wang M, Wang N, Zheng L, Liao W, Li Y, Yan F. Periodontitis salivary microbiota exacerbates colitis-induced anxiety-like behavior via gut microbiota. NPJ Biofilms Microbiomes. 2023 Dec 7;9(1):93. doi: 10.1038/s41522-023-00462-9. PMID: 38062089; PMCID: PMC10703887. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10703887/ 3.Bi T, Feng R, Zhan L, et al. ZiBuPiYin recipe prevented and treated cognitive decline in ZDF rats with diabetes-associated cognitive decline via microbiota–gut–brain Axis dialogue[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021, 9: 651517. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8416319/ 4.Hou YF, Shan C, Zhuang SY, et al. Gut microbiota-derived propionate mediates the neuroprotective effect of osteocalcin in a mouse model of Parkinson's disease. Microbiome. 2021 Jan 31;9(1):34. doi: 10.1186/s40168-020-00988-6. PMID: 33517890; PMCID: PMC7849090. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7849090/ 5.Qiao Y, Shi H, Li Y, et al. Oral Microbiota Changes Contribute to Autism Spectrum Disorder in Mice. Journal of Dental Research, February 2022.doi: 10.1177/00220345211070470 https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/00220345211070470?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
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