2024-08-15
色氨酸代谢主要涉及犬尿氨酸、5-羟色胺和吲哚途径。通过色氨酸代谢产生的多种生物活性化合物可以调节各种生理功能，包括炎症、代谢、免疫反应和神经功能。近几年多项研究揭示了色氨酸代谢紊乱与疾病之间存在密切关系。 色氨酸代谢研究有多火热，从这张表也能体会一二。 针对色氨酸代谢的研究主要从肠道菌群、色氨酸代谢产物、关键酶、受体配体以及抑制剂与其他药物联用进行治疗等多个方面进行挖掘。下面小编分享一篇色氨酸代谢经典综述，该文由浙江大学附属第一医院李兰娟院士与团队发表在Cell Metabolism期刊。 色氨酸代谢三大通路 色氨酸（Tryptophan，Trp）是一类可通过饮食来源获得的必需氨基酸，在蛋白质生物合成中起着关键作用，也是合成多种重要生物活性化合物的前体，影响着机体众多病理生理过程。Trp通过饮食摄入，被肠上皮吸收，随后进入血液循环。血液中大部分Trp与白蛋白结合，少量为游离状态。色氨酸代谢主要途径包括犬尿氨酸（Kyn）、5-羟色胺（5-HT）和吲哚途径， 图1 色氨酸代谢三大途径及其相关代谢物 1、犬尿氨酸（Kyn）途径 Kyn途径为Trp代谢的主要途径，超过95%的Trp通过Kyn途径被降解为多种生物活性化合物，该过程主要发生在肝脏中。色氨酸首先通过酶促反应生成N-甲酰犬尿氨酸（NFK），色氨酸-2，3-双加氧酶（TDO，几乎只在肝脏中表达）、吲哚-2，3-双加氧酶1（IDO1）和IDO2（IDO主要在大脑、胃肠道、肝脏等部位表达）是该途径的关键限速酶，参与炎症、免疫反应和兴奋性神经传递，并与多种疾病有关；随后通过芳基甲酰胺酶的作用转化为Kyn。Kyn代谢通过三种途径进行物质转化（如图1）。Kyn对IDO的表达和活性有正向调控，Kyn/Trp的比值是IDO活性的重要标志。多项研究证实，Kyn水平和血浆Kyn/Trp比值与各种疾病的临床特征和不良临床转归密切相关。 2、5-羟色胺（5-HT）途径 少量的Trp通过色氨酸羟化酶（TPH）催化为5-羟色氨酸（5-HTP）和5-HT（一种重要的神经递质），5-HT途径参与多种生理过程，可调节肠道内环境平衡、睡眠和肠脑轴信号。外周5-HT主要由肠嗜铬细胞中的TPH1合成，随后储存在血小板中，并有助于各种生理功能，包括调节血管收缩和血管平滑肌细胞的增殖。然而，在肠道中合成的5-HT不能穿过血脑屏障(BBB)或调节中枢神经系统功能。5-HT可进一步转化为5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA），通过肾脏排泄（如图1）；也可进一步转化为褪黑素，从而调节睡眠-觉醒周期。5-HT的生物学功能取决于不同细胞和组织中5-HT受体的不同亚型。 3、吲哚途径 肠道菌群可将极少量的Trp转化为吲哚及其衍生物（如图1），有助于胃肠道功能、炎症、抗氧化和免疫系统调节。吲哚促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌，以延迟胃排空并抑制食欲。吲哚和异丙醇通过与孕烷X受体相互作用来改善粘膜屏障功能并降低肠粘膜通透性。色胺促进肠嗜铬细胞分泌5-HT，5-HT通过影响肠道神经元刺激胃肠道运动。芳基烃受体（AhR）是一种配体激活的转录因子，可被吲哚、吲哚衍生物等激活。激活的AhR参与免疫调节和多种细胞过程。 色氨酸代谢相关疾病 Trp代谢紊乱可引起消化系统、神经系统、呼吸系统、血液系统和其他系统的多种疾病。肿瘤细胞中Trp代谢极其活跃，许多癌症（如神经胶质瘤、结直肠癌、肺癌和血液肿瘤）的Trp水平较低。 1、非肿瘤消化道疾病 图2 结肠炎中Trp代谢的分子机制 结肠炎：Trp及其代谢物的水平变化与疾病活动性和炎症严重程度等临床特征显著相关。犬尿喹啉酸（KYNA）和黄尿酸（XA）可通过与AhR的相互作用和IL-22水平的升高来促进肠上皮细胞（IECs）的增殖。此外，KYNA和XA可以改善IECs的线粒体呼吸和T细胞的糖酵解，从而减轻肠道炎症。在AhR的介导下，肠道微生物促进吲哚衍生物的产生并增强免疫反应。CARD9通过影响肠道菌群来调节Trp代谢。它还通过上调AhR配体和IL-22的表达来缓解结肠炎。5-HT通路参与结肠炎进展。5-HT还通过调节结肠炎中的NF-kB来抑制免疫细胞活化（如图2）。5-HT合成的抑制和TPH1的缺乏可以通过影响免疫细胞的功能和促炎细胞因子的水平来减轻结肠炎。并且，补充5-HT的前体5-HTP，会增加结肠的炎症反应。 肠易激综合征（IBS）：目前IBS和Trp代谢之间关系的研究主要集中在Kyn和5-HT途径上。据报道，KYNA和5-HT水平在IBS患者的血浆中显著增加，在粘膜中显著减少。5-HT作为一种神经调节肽，血浆5-HT水平的增加可激活肠神经系统并导致各种相关神经活性物质的产生，调节肠道功能。 2、神经系统疾病 图3 Trp代谢产物在抑郁症、阿尔茨海默病和神经胶质瘤中的调控机制 抑郁症：5-HT途径参与抑郁症的发展，重度抑郁发作患者血浆中Trp和5-HT水平明显低于健康人。小鼠模型中补充色氨酸可以下调THF-α、IL-6、IL-1b和TLR-4的水平，从功能上减少神经炎症。IDO抑制剂可以改善糖尿病小鼠的抑郁样行为，因此IDO可能被认为是治疗抑郁症的潜在治疗靶点。 阿尔兹海默病（AD）：AD与β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积有关。AD患者血浆中Trp、KYNA、5-HT水平较低，而IDO-1、喹啉酸（QA）、TDO和3-羟基犬尿氨酸（3-HKYN）水平较高。Trp代谢与Aβ1-42水平降低和牛磺酸水平升高有关。QA在许多神经系统疾病的发展中显示出神经毒性潜力。 帕金森病（PD）：在PD患者中，血浆中3-羟基犬尿氨酸（3-HK）水平显著升高，脑脊液中Trp、3-羟基邻氨苯甲酸（3-HAA）和KYNA水平较低。体内研究表明，脑内注射KYNA可以通过抑制NMDA受体来缓解PD的症状。线粒体抑制剂，1-甲基-4-苯基吡啶和3-硝基丙酸，可以抑制KAT-II和KYNA的表达。 脑缺血性损伤：急性缺血性中风（AIS）和显著颈动脉狭窄（SCAS）患者表现出TPH和3-HAA水平下调。Kyn/Trp比值与中风严重程度呈正比。 肠脑轴是指胃肠道和大脑之间密切的功能关系，肠道菌群通过调节Trp代谢，在神经系统疾病的发生和发展中起着至关重要的作用。肠道菌群以多种方式调节Kyn途径从而影响IDO活性。此外，在肠脑轴中，肠道菌群可能通过增强5-HT途径来干扰中枢神经系统。吲哚及其衍生物主要是肠道菌群代谢产物，其水平的直接增加或产吲哚的细菌的增加会降低运动活动并加重体内情绪障碍。此外，IAA和IPA可以穿过BBB并激活AhR信号以调节神经炎症。 3、结直肠癌 在结直肠癌（CRC）患者中，IDO表达的增加与总生存期的缩短和免疫细胞的浸润降低显著相关。IDO1抑制CD3+ T、CD8+ T、CD3+ CD8+ T和CD57+ NK细胞在CRC中的浸润，IDO1水平的增加可促进CRC的肝转移。IDO1阻断通过下调细胞周期蛋白水平以及β-catenin信号传导的下调来抑制CRC细胞增殖。Kyn和QA补充可以逆转IDO1阻断诱导的变化。Kyn主要与CRC中的AhR结合并激活AhR。 4、肝癌 在肝细胞癌（HCC）患者中，IDO、TDO、犬尿氨酸-3-单加氧酶（KMO）和5-羟色胺受体（5-HT1D）的表达与预后不良相关。TDO2可以提高Kyn水平，激活HCC中的AhR。AhR激活通过STAT3和NF-kB/TIM4途径刺激肿瘤细胞增殖和上皮-间质转化。TDO2敲低可抑制HCC细胞的迁移和侵袭能力。外源性的3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA）通过与HCC细胞中的阴阳1（YY1）结合诱导凋亡反应。 图4 肝癌中Trp代谢的调控机制 5、胰腺癌 IDO1和AhR在胰腺癌中表达显著上调。IDO1和AhR的高表达与胰腺癌的不良预后有关。吲哚和产生吲哚的乳酸菌菌株可以激活AhR，通过调节肿瘤相关的巨噬细胞来抑制肿瘤生长。IDO1导致转移性PDAC中CD4+ CD25+ FOXP3+ Treg细胞水平显著增加。IDO1抑制剂INCB023483可以通过降低Kyn水平和增强胰腺癌中T细胞的功能反应来抑制肿瘤生长。 6、神经胶质瘤和脑膜瘤 在神经胶质瘤和脑膜瘤中，Trp降解酶（如IDO1和TDO）水平升高是Trp水平降低和Trp代谢物改变的重要原因。AhR活性与肿瘤分级和神经胶质瘤的总生存期显著相关。在神经胶质瘤中，IDO水平越高，免疫检查点抑制剂的治疗效果越差。神经胶质瘤和脑膜瘤的不良预后表现为TDO2表达的上调。TDO的过度调节也会导致QA（Kyn途径的有毒代谢产物）的积累，QA的上调增加了神经胶质瘤细胞对放化疗诱导的氧化应激的抵抗力。 图5 神经胶质瘤中Trp代谢的分子机制 7、肺癌 肺癌会使得3-HAA水平升高而XA水平下降。肺癌患者中，TDO通过刺激肺成纤维细胞中Kyn的释放来促进细胞增殖和迁移。癌症相关成纤维细胞通过增加Kyn水平促进细胞增殖和对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的抗性，Kyn通过增加AhR水平激活ATK和细胞外信号调节激酶途径。阻断AhR信号通路可以抑制肿瘤生长，逆转对EGFR TKIs的耐药性。 8、卵巢癌和子宫内膜癌 子宫内膜癌患者，IDO1水平与子宫肌层浸润、淋巴结转移和淋巴血管间隙受累呈正相关。据报道，IDO表达上调的子宫内膜癌和卵巢癌患者预后明显较差。体内研究表明，IDO的上调可以显著促进卵巢癌腹膜内肿瘤扩散，并抑制NK细胞的活化以促进子宫内膜癌中的肿瘤生长。TDO2水平的增加可促进卵巢癌细胞系的增殖和运动。然而，在临床试验中尚未认为IDO1的抑制有效，这可能归因于IDO1诱导的NAD+上调。 9、乳腺癌 TDO2的表达在原发性乳腺癌中上调，并与雌激素受体阴性状态和肿瘤侵袭性相关，TDO2或IDO表达升高的患者预后不良。在乳腺癌中，TDO通过促进内源性AhR配体，Kyn和XA的产生来诱导AhR活性。激活的AhR反过来促进TDO表达。TDO2-AhR信号轴的抑制通过降低anoikis敏感性来抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。IDO可以诱导细胞凋亡并抑制细胞周期和迁移，敲低IDO1可降低肺转移的风险并改善乳腺癌的预后。 10、血液肿瘤 IDO1是负责血液肿瘤中Trp代谢的主要酶。IDO1在成熟T细胞瘤、NK细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和急性髓系白血病（AML）中增加。滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和T细胞白血病的Kyn/Trp比值与预后呈负相关。 色氨酸代谢的治疗靶点 IDO、TDO、KMO和TPH是在Trp代谢中起关键作用的限速酶。对这些关键酶抑制剂的研究已经取得了相当大的进展。作为独立的制剂，IDO/TDO抑制剂在肿瘤相关疗法中尚未显示出令人满意的疗效。然而，它们可以显著提高传统治疗剂的治疗效果。 此外，KMO抑制剂可以减轻急性胰腺炎中神经系统的功能性损伤，并抑制多器官损伤。Telotristat ethyl与生长抑素类似物联合使用，已被FDA批准用于治疗类癌相关腹泻。由于TPH1或TPH2的位点和功能存在差异，因此TPH1或TPH2作为特异性抑制剂可能使用安全且效果更好。直接补充吲哚类及其衍生物也是一种很有前途的治疗疾病的方法。 综上所述，Trp代谢物是很有前途的治疗靶点。应全面探讨Trp代谢物的作用和调控机制，促进其临床应用。 参考文献 [1] Tintelnot, J., Xu, Y., Lesker, T.R. et al. Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer. Nature 615, 168–174 (2023). [2] Bender MJ, McPherson AC, Phelps CM, et al. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment. Cell. 2023 Apr 27;186(9):1846-1862. [3] Zhang Q, Zhao Q, Li T, et al. Lactobacillus plantarum-derived indole-3-lactic acid ameliorates colorectal tumorigenesis via epigenetic regulation of CD8+ T cell immunity. Cell Metab. 2023 May 9:S1550-4131(23)00141-9. [4] Han JX, Tao ZH, Wang JL, et al. Microbiota-derived tryptophan catabolites mediate the chemopreventive effects of statins on colorectal cancer. Nat Microbiol. 2023 May;8(5):919-933. [5] Liu D, Liang CH, Huang B, et al. Tryptophan Metabolism Acts as a New Anti-Ferroptotic Pathway to Mediate Tumor Growth. Adv Sci (Weinh). 2023 Feb;10(6):e2204006. [6] Becker C, Adolph TE. Disentangling tryptophan metabolism in inflammatory bowel diseases. Gut. 2023 Jan 3:gutjnl-2022-328853. [7] Serger, E., Luengo-Gutierrez, L., Chadwick, J.S. et al. The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair. Nature 607, 585–592 (2022). [8] Huang J, Wang X, Li B, et al. L-5-hydroxytryptophan promotes antitumor immunity by inhibiting PD-L1 inducible expression. J Immunother Cancer. 2022 Jun;10(6):e003957. [9] Lu, Y., Yang, W., Qi, Z. et al. Gut microbe-derived metabolite indole-3-carboxaldehyde alleviates atherosclerosis. Sig Transduct Target Ther 8, 378 (2023). [10] Cheng L, Wu H, Cai X, et al. A Gpr35-tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior. Cell Host Microbe. 2024 Feb 14;32(2):227-243. [11] Ge X, Zheng M, Hu M, et al. Butyrate ameliorates quinolinic acid-induced cognitive decline in obesity models. J Clin Invest. 2023 Feb 15;133(4). [12] Knapskog AB, Aksnes M, Edwin TH, et al. Higher concentrations of kynurenic acid in CSF are associated with the slower clinical progression of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2023 Dec;19(12):5573-5582. [13] Xue C, Li G, Zheng Q, et al. Tryptophan metabolism in health and disease. Cell Metab. 2023 Aug 8;35(8):1304-1326. [14] Jia D, Wang Q, Qi Y, et al. Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer. Cell. 2024 Mar 28;187(7):1651-1665.
