2025-02-21
单细胞转录组(scRNA-seq)是通过揭示每个细胞的基因表达水平，了解细胞的异质性及其在生物过程和疾病中的作用。全基因组关联分析(GWAS)则是一种在全基因组范围内搜索遗传变异(通常是单核苷酸多态性，SNP)与复杂性状之间关联的方法，其核心思想是通过比较群体中不同个体的基因型与表型，识别出与目标性状显著相关的基因位点。整合GWAS和scRNA-seq可以精确定位与性状相关的细胞类型，将GWAS中发现的变异与特定基因关联，并通过scRNA-seq分析其细胞类型特异性。
文章一
中文题目：人类视网膜的单细胞转录组图谱可以识别出与年龄相关性黄斑变性（AMD）相关的细胞类型
期刊：NATURE COMMUNICATIONS
影响因子：14.7
发表日期：2019.10
方法：scRNA-seq，原位杂交验证实验，GWAS的富集分析
研究思路
1.首先通过单细胞转录组对3个正常人的视网膜样本(包括黄斑区和非黄斑区)进行测序，展示细胞图谱，并深入分析了胶质细胞的异质性，发现了不同胶质细胞亚型的存在及其与疾病的相关性。
2.基于以前的研究，作者首先分析了34个风险位点周围的基因（共585个特异性基因），发现在Müller神经胶质细胞和星形胶质细胞中均表达585个特异性基因。
3.为了确定细胞类型与AMD风险基因之间的相关性，利用MAGMA分析了每个细胞类型中优先表达的一组基因。研究发现锥光感受器、大胶质细胞、小胶质细胞和血管细胞最能预测患AMD的风险。
结论
基于GWAS的富集分析确定了神经胶质细胞、血管细胞和锥体光感受器与AMD的风险相关。这些数据提供了对人类视网膜的详细分析，并显示了scRNAseq如何提供对参与复杂的、炎症性遗传疾病的细胞类型的见解。
文章二
中文题目：整合的单细胞荟萃分析揭示了人类动脉粥样硬化中与疾病相关的血管细胞状态和标志物
期刊：Cell Reports
影响因子：7.5
发表日期：2023.11
方法：scRNA-seq，GWAS的富集分析
研究思路
1. 通过对单细胞数据的聚类分析，作者鉴定了血管组织中的主要细胞类型，并对亚群进行了详细注释。
2. 通过对比健康和疾病样本，识别了动脉粥样硬化中显著富集的细胞状态，特别是病变区域的特异性细胞亚群，如炎性内皮细胞、增殖性内皮细胞、软骨样平滑肌细胞、纤维样成纤维细胞等。
3. 进一步鉴定了驱动这些细胞状态的关键基因：NR4A1、KLF4、LXR-α。
结论
确定了纤维肌细胞/纤维软骨细胞SMC标记物(LTBP1和CRTAC1)作为动脉粥样硬化进展的代表，并通过组学和空间成像分析验证了这些标记物。本研究创建了一个统一的人类动脉粥样硬化图谱，为心血管疾病的细胞状态特异性机制和转化研究提供了信息。
文章三
中文题目：将遗传调控和单细胞表达与GWAS相结合，可以优先考虑青光眼的致病基因和细胞类型
期刊：NATURE COMMUNICATIONS
影响因子：14.7
发表日期：2024.1
方法：scRNA-seq，GWAS、Hi-C
研究思路
1.分析了GWAS所发现的遗传变异在不同组织的eQTLs中的富集情况，识别在不同组织的e/sQTLs中富集、并且与POAG或IOP性状相关的遗传变异。
2.筛选出有意义的遗传变异位点，对其进行深入的共定位分析和孟德尔随机化，且与Hi-C等表观遗传学数据进行整合，以对与POAG和IOP性状相关的遗传变异进行优先排序，并且探究这些与疾病或性状关联变异的特定因果基因。
3.筛选出的因果基因与POAG和IOP从生物学功能（通路）联系起来。通过前面识别出的共定位基因集，利用生物信息学数据库，确定这些基因在已知生物过程中的显著参与度。
4.在青光眼相关眼组织的单核RNA测序数据中继续探索了显著共定位的e/sGenes在特定细胞类型中的富集情况。
5.对GWAS结果和snRNA-seq进行富集分析，揭示不同细胞类型的遗传变异是否与疾病性状有统计学层面的富集关系。
结论
确定了与青光眼相关的实际致病组织和细胞类型，探寻了其中共享遗传调控，并强调POAG发病的非眼压依赖性机制。
