2025-08-01
研究物种：大鼠
发表期刊：Frontiers in Cell and Developmental Biology
发表时间：2021年8月
影响因子：4.3
文章亮点
首次揭示ZBPYR改善DACD的新机制： 研究明确地将ZBPYR对认知功能的保护作用与“肠-脑轴”联系起来，这为该传统方剂的作用机制提供了全新的、现代科学视角的解释。
证实肠道菌群是ZBPYR起效的关键媒介： 研究通过实验（如粪便菌群移植）有力证明了ZBPYR通过调节紊乱的肠道菌群结构（增加有益菌，减少有害菌）来发挥其治疗作用。肠道菌群的变化是连接ZBPYR和脑部改善的关键桥梁。
阐明SCFAs的核心信号传递作用： 研究不仅观察到菌群变化，还深入揭示了短链脂肪酸（SCFAs） 作为关键代谢物在这一过程中的核心作用。ZBPYR显著提高了SCFAs（尤其是乙酸、丙酸、丁酸）的产量，这些物质能够穿越血脑屏障或通过迷走神经等途径影响大脑。
明确下游脑内改善的靶点：
减轻神经炎症： SCFAs等信号通过肠-脑轴通路，有效抑制了大脑海马区（学习记忆关键区域）的神经炎症反应（如降低促炎因子TNF-α, IL-1β, IL-6水平）。
改善胰岛素抵抗与信号： ZBPYR干预还增强了大脑的胰岛素敏感性，改善了脑内的胰岛素信号通路，这对于神经元的能量代谢和存活至关重要。
促进神经保护因子表达： 研究可能观察到ZBPYR能上调脑源性神经营养因子（BDNF） 等对神经元生长、存活和突触可塑性至关重要的因子。
保护血脑屏障： 可能通过减轻炎症和代谢紊乱，ZBPYR有助于维持血脑屏障的完整性，阻止有害物质进入脑组织。
多靶点、整体调节： ZBPYR展现出了“多成分-多靶点-多通路” 的中药特点。它并非作用于单一环节，而是通过调节肠道菌群及其代谢产物SCFAs，进而同时改善脑内炎症、胰岛素抵抗和神经保护等多个关键病理环节，实现对DACD的整体防治。
为中药现代化研究提供范例： 该研究成功地将传统中药复方的作用机制研究深入到微生物组-肠-脑轴这一国际前沿领域，为阐明中药复杂系统的作用原理和推动中药现代化、国际化提供了重要范例。
研究背景
糖尿病相关认知功能下降（DACD）是2型糖尿病糖尿病（T2DM）的中枢神经系统并发症之一。滋补脾阴方药（ZBPYR）是一种传统的中药配方，长期以来用于治疗T2DM和预防DACD。本研究通过整合微生物组学和靶向代谢组学技术，表明ZBPYR对DACD的预防和治疗部分依赖于肠道微生物的作用，细菌来源的代谢物和微生物群-肠道-脑轴的调节作用是ZBPYR的重要保护机制，为DACD的临床评估和诊断提供理论依据。
技术路线
研究结果
1.ZBPYR的化学组成
ZBPYR的UHPLC-ESI-Q-TOF-MS总离子色谱图显示：检测到123种正离子模式的化合物和120种负离子模式的化合物，并发现75种正离子和负离子模式的化合物。
图1 ZBPYR 的 UHPLC-ESI-Q-TOF-MS 总离子色谱图
2.ZBPYR改善ZDF大鼠糖代谢紊乱
实验4周和10周后，与对照组相比，ZDF 大鼠逐渐出现糖代谢紊乱症状。表现为：测量随机血糖（RBG）、糖化血红蛋白（HbA1c%）、空腹血清胰岛素（FSI）和胰岛素抵抗指数的稳态模型（HOMA-IR）水平分别升高，出现糖耐量受损和胰岛素敏感性降低的症状等。高剂量和中剂量 ZBPYR 以剂量依赖的方式显著降低了各项指标的水平，改善了糖耐量受损的状况，及糖代谢紊乱。
图2 ZBPYR对大鼠糖代谢表型的影响
3.ZBPYR改善ZDF大鼠认知功能障碍
Morris水迷宫（MWM）测试用于评估ZDF大鼠的学习和记忆能力。经 ZBPYR 治疗后，高剂量治疗组ZDF大鼠的认知功能有了显著改善，ZBPYR以剂量依赖的方式显著改善了ZDF大鼠的认知功能。
图3 Morris水迷宫实验评价ZBPYR对大鼠学习记忆能力的影响
4.ZBPYR调节ZDF大鼠肠道微生物群和关键细菌物种的整体组成
经16S rRNA 测序分析，发现ZBPYR的干预改变了细菌群落丰度及细菌群落结构。随着 DACD 从 T2DM 发展而来，肠道微生物群发生了随时间变化的动态改变，而固着菌和类杆菌的衍生物是区分组别的关键改变。ZBPYR调控的肠道微生物群结构的变化可能与认知功能的改善有关。
图4 ZBPYR治疗对大鼠肠道微生物的影响
5.ZBPYR 影响 ZDF 大鼠脑内的胰岛素抵抗和淀粉样斑块负荷
PICRUSt分析表明，阿尔茨海默病（AD）和胰岛素信号通路主要富集于15周龄的ZDF大鼠。通过对海马和皮层区域进行刚果红染色，检测致密的淀粉样斑块，发现ZBPYR治疗可以减少淀粉样斑块的负担；结合蛋白表达，发现ZBPYR可改善ZDF大鼠的脑胰岛素抵抗。
图5 ZBPYR对脑内Aβ沉积和胰岛素信号通路蛋白表达的影响
6.ZBPYR 动态恢复了 ZDF 大鼠的整体代谢结构异常和代谢变化
基于代谢组学分析，共鉴定和定量了 103 种代谢物，氨基酸、脂肪酸和有机酸是主要的注释代谢物类型。研究发现，ZDF 大鼠肠道内容物的代谢谱与 LZ 大鼠的代谢谱存在显著差异，随着时间的推移，ZBPYR 治疗显著逆转了 ZDF 大鼠肠道内容物的代谢特征。
图6 ZBPYR 对大鼠肠道内容物中代谢物组成的影响
7.基于微生物群-肠-脑轴的 ZBPYR 抗 DACD 机制的生物信息学分析和相关网络构建
作为 "微生物群-肠-脑轴 "的关键轴元素，代谢物可进入血液循环并影响肠道与大脑之间的交流。因此，在本研究中，这些生物标志物被预测为潜在的 "微生物群-肠-脑轴"，可能有助于 DACD 的发展和 ZBPYR 的治疗靶点。
图7 整合细菌属、肠道代谢物、海马代谢物和 DACD 表型的相关性分析
研究结论
本研究揭示了肠道微生物群在引导肥胖症向T2DM发展过程中的作用。肠道微生物群更多地参与了催化疾病的进展，而不是引发疾病。FMT与个性化益生菌的组合或添加“缺失”的肠道细菌菌株可能会增强传统治疗策略的效果。这一发现为利用FMT预防和治疗T2DM提供了新的思路，期望通过调整饮食结构或提供治疗性FMT可以降低胰岛素抵抗，控制肥胖，延缓和逆转T2DM的发展。
文章链接
Bi T, Feng R, Zhan L, Ren W, Lu X. ZiBuPiYin Recipe Prevented and Treated Cognitive Decline in ZDF Rats With Diabetes-Associated Cognitive Decline via Microbiota-Gut-Brain Axis Dialogue. Front Cell Dev Biol. 2021 Aug 18;9:651517. doi: 10.3389/fcell.2021.651517. PMID: 34485269; PMCID: PMC8416319
