2025-08-27
病原微生物是指能够侵入人体或其他生物体，引发感染、疾病甚至死亡的微生物，主要包括细菌、病毒、真菌、寄生虫（原虫和蠕虫）、支原体、衣原体、立克次体等。其核心特征是具有致病性，即通过感染宿主、破坏组织细胞、释放毒素或引发免疫病理反应等方式导致疾病。
随着抗生素的发现，人们曾经一度认为与传染病的斗争已经取得了胜利。但如今，许多病原微生物已经对多种抗菌药物产生了抗药性，当下传染病仍然是全球范围内导致发病和死亡的重要原因。抗菌药物耐药性的出现极大地加剧了传染病的影响，不仅增加了感染数量，还加重了医疗费用，并且多重耐药菌株导致治疗选择极度受限。
病原微生物耐药机制
病原微生物对抗生素产生抗药性的主要机制有：药物外排、药物靶点修饰、膜通透性降低和药物失活。
图1 一般抗菌药物耐药机制[1]
一、药物外排
细菌通过跨膜泵将药物排出细胞，降低胞内浓度。主要包括以下五个家族：
ATP-binding cassette (ABC) family
Multidrug and toxic compound extrusion (MATE) family
Small multidrug resistance (SMR) family
Major facilitator superfamily (MFS)
Resistance-nodulation-cell division (RND) family.
图2 主要外排泵家族的一般结构[1]
二、药物靶点修饰：
通过改变药物作用靶点的结构或表达，使药物无法有效结合。主要包括细胞壁合成靶点改变、核糖体靶点修饰、核酸合成靶点改变、代谢途径靶点改变
三、药物失活
细菌通过酶解或化学修饰使药物失去活性。主要包括水解酶介导失活、化学修饰失活。
四、膜通透性降低
减少药物进入细胞的通道。主要体现在外膜屏障增强。革兰氏阴性菌中LPS层的结构和功能为某些类型的分子提供了屏障。这使得这些细菌对某些组别的大型抗菌药物具有先天耐药性。分枝杆菌具有高脂质含量的外膜，因此疏水性药物如利福平和氟喹诺酮类药物更容易进入细胞，但亲水性药物的进入受到限制。
耐药基因传播机制
耐药基因可以通过垂直传播（细菌分裂时的传播）或水平基因转移（HGT）的方式在细菌间传播。
一
垂直传播
耐药突变通过细胞分裂传递给子代，形成高毒力克隆株。
二
水平基因转移
HGT（Horizontal Gene Transfer）分析，即水平基因转移分析，用于研究不同物种或分类群之间的基因交换情况。水平基因转移主要是通过可移动遗传元件MGE（Mobile Genetic Element）进行，它是一类特殊的基因片段，它们具有在生物体的基因组中移动的能力。这些元件包括插入序列（IS）、转座子（transposons）、整合子（integrons）、质粒（plasmid）和噬菌体（phage）等。这些元件在生物体基因转移和基因重组方面以及物种进化方面起着不可小觑的推动和调节作用。
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[1]Reygaert WC. An overview of the antimicrobial resistance mechanisms of bacteria. AIMS Microbiol. 2018 Jun 26;4(3):482-501. doi: 10.3934/microbiol.2018.3.482. PMID: 31294229; PMCID: PMC6604941
