Highlights

1.癌症在不同年龄段如何呈现分布？

2.癌症发生发展存在哪些内外部诱因？

3.派森诺在临床研究案例丰富，多维度表观调控辅助从机制研究到临床应用的转化。

1、癌症背景

在19世纪和20世纪早期，传染病是导致死亡的主要原因，随后发现细菌和病毒是这些疾病的病原体时，通过适当的检疫和卫生措施加以预防以及疫苗的开发，大大降低了发病率和死亡率。

近几十年，癌症已经成为人类健康的主要杀手，在0-19岁人群中，实体瘤、先天性心脏病、白血病淋巴瘤等是高死亡率癌种，在20-80岁人群中心脑血管疾病、实体瘤等是死亡率较高癌种。

现代医学的不断发展和实践被应用于癌症领域，能够杀死细胞快速分裂的化学物质发现开启了癌症化疗时代，而对癌基因和癌症与免疫系统之间的相互作用，分别产生了有效的分子靶向治疗和免疫治疗。

2、癌症在年龄阶段的分布

暴露于危险因素和预期寿命的差异导致主要癌症类型的全球异质性，但癌症并不是随机分布在全身的，这在儿科和成人恶性肿瘤分布比较中最为明显。

儿科恶性肿瘤相对罕见（440名儿童中有1名），主要发生在胚胎外胚层（例如脑肿瘤）和中胚层（例如血液系统恶性肿瘤），并且具有相对较低的突变负担，而每两个成年人中就有一个会在60岁之后患上突变负担相对较高的癌症，而且几乎全部发生在上皮组织中。

因此，癌症不是一个随机过程，而是由发育和衰老组织中可再生的决定因素决定的。

3、癌症发生相关内在因素

（1）细胞身份：指的是细胞对转化的敏感性不同，不同的组织会受到各种不同致癌因素的影响并发生恶变。细胞的身份或其原始特性可能是决定癌症风险的关键因素。然而，并不排除由于干细胞随机突变导致癌症的可能性。

（2）表观基因组：表观遗传变化是癌症风险的主要决定因素，是一类影响基因表达模式的可逆性改变，其中包括DNA甲基化和组蛋白修饰等。这些变化可以通过直接或间接的方式导致癌症的发生，比如抑制或激活致癌/抑癌基因的表达。

（3）DNA突变：基因突变是指DNA分子中发生的序列改变，它可能在DNA复制过程中自发地产生，这通常是由于DNA复制过程中的错误累积所导致的。基因突变并不仅仅局限于自然发生的变异。环境因素，如辐射和化学物质的暴露，也可能导致基因突变的发生。

4、癌症发生相关外在因素

（1）肿瘤微环境：指癌细胞所处的直接环境，包括细胞外基质、血管和免疫细胞等。肿瘤微环境可以通过多种方式影响癌症的发展。例如，细胞外基质可以为癌细胞提供结构支持，促进其生存和增殖。血管可以向癌细胞提供营养和氧气，帮助其生长和扩散。免疫细胞可以促进或抑制癌症生长，这取决于免疫细胞的类型和肿瘤微环境的炎症状况。

（2）感染与微生物：表某些特病毒感染和微生物组是癌症发源的关键外在因素。例如，幽门螺杆菌感染会导致胃炎和胃内膜损伤，进而增加胃癌风险。乙型和丙型肝炎病毒的慢性感染则会增加肝癌风险。人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌的主要危险因素，同时也与口咽癌等癌症相关。

（3）诱变剂：导致癌症发生的另一个重要的外部因素，它们是能引发DNA损伤和突变的物质，而遗传物质的变化可能进一步促进癌症的发展。诱变剂可分为物理、化学和生物诱变剂三类。物理诱变剂：X射线、伽马射线和紫外线辐射；化学诱变剂：烟草烟雾、石棉等工业化学品；生物诱变剂：可引起慢性感染的病毒和细菌。

5、表观调控在癌症研究中的应用

在细胞内在因素中，表观基因组是癌症风险的主要决定因素，在发育和老化的组织中不断重塑。

表观遗传变化是癌症风险的主要决定因素，是一类影响基因表达模式的可逆性改变，其中包括DNA甲基化和组蛋白修饰等。这些变化可以通过直接或间接的方式导致癌症的发生，比如抑制或激活致癌/抑癌基因的表达。

（1）DNA甲基化，肿瘤细胞中普遍存在DNA甲基化状态的改变，即全基因组总体甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化水平升高，主要表现为原癌基因处于低甲基化状态而被激活，抑癌基因处于高甲基化状态而被抑制。

（2）组蛋白修饰，对于在肿瘤进展过程中在转录水平调节癌基因和肿瘤抑制基因至关重要。组蛋白翻译后修饰 （HPTM） 作为表观遗传调控的核心机制之一，因其与疾病的发生和发展密切相关以及作为靶向治疗剂的潜力而受到越来越多的关注。