2016-11-16
今年8月17号，Julia Beermann等人在American physiological society发表了题为non-coding RNAs in development and disease:background,mechanisms,and therapeutic approaches的综述。
新兴的ncRNA与疾病之间的联系开辟了一个新的治疗和诊断领域的机会。许多mi RNA已经成功被证明可作为许多不同疾病的生物标志物或治疗靶点，也有证据表明，同样适用于lncRNA和circRNA。接下来小编就重要的几方面引导“诺米们”了解一下non-coding RNA的知识。
ncRNA的定义和生物起源
ncRNA的长度是定义两种主要的调控RNA的重要指标： 小的ncRNA和长链的ncRNA。文章中主要集中在miRNA和lncRNA，circRNA，以及他们的发展进程以及在癌症和主要心血管疾病中的作用。
miRNA
miRNA长度在20bp左右，调节基因转录后水平的表达。miRNA稳定的结构和他的生物起源是更好的理解miRNA调节基因的关键。
miRNA的形成
lncRNA
非编码RNA中lncRNA所占比例最大，并且是新兴的研究，通常，lncRNA长度超过200nt且不具有蛋白编码功能。lncRNA多变的结构可能会对他与蛋白质、DNA以及RNA分子形成的结合位点有很大的影响，即lncRNA结构也对它的生物学功能有很大影响。
lncRNA的形成
circRNA
不像线性的lncRNA，circRNA的3’、5’末端通常会存在在以共价键联系的单链连续循环结构的RNA分子。circRNA在生物界普遍存在，真核生物中尤为丰富，保守进化且可以特定存在于某些特定的细胞或发育阶段。它们大小从100bp到4K不等，可以有单个或多个外显子。
circRNA的形成
miRNA, lncRNA和 circRNA的功能
miRNA的功能
miRNA标志性功能是通过碱基互补配对结合靶基因来抑制基因表达的能力，通过识别并结合靶基因，改变mRNA的比例来调节RNA的表达。miRNA与RNA结合不仅对RNA产生影响，对关联的miRISC效应蛋白也产生影响。除了基因调节的传统功能，也有证据证明他们以其他功能出现在不寻常的地方。比如miRNA能通过结合各自的核糖核蛋白复合物诱导靶基因翻译。
miRNA作为信号分子传递细胞和组织间遗传信息，因而miRNA的表达模式与心血管疾病有很大关系，循环的miRNA诊断标志物很有价值。
lncRNA的功能
lncRNA表达量很低，但是相比蛋白编码基因表现出更多特有的细胞类型的表达模式。LncRNA主要担当转录调节作用，在细胞核和细胞质中通过lncRNA与转录因子相互作用。
另外一种lncRNA主要涉及转录后的控制机制，这些lncRNA可以使miRNA远离它作用的靶基因（比如CDR1, LINCMD1, 或者 HULC)）。
circRNA的功能
circRNA的表达具有高度特异性和保守性，另外，相比线性mRNA它更加稳定。有研究人员指出，circRNA可能作为mRNA的“陷阱”：circRNA形成过程中圈起来自黄素单核苷酸基因的转录本并调节通过这种方式产生的蛋白质。在2013年，有两只团队几乎同时发表文章声称在人和小鼠脑内高表达的circRNA具有内源竞争RNA的功能。
ncRNA在心血管系统中的功能
lncRNA和miRNA在心脏学中的作用
以含量丰富的miR-132为例，发现在人和小鼠的心脏重塑病理实验中都很活跃。在遗传学和药理模型中，miR-132沉默显示对于阻止标准心脏尺寸的心脏重塑和纤维化的抑制有效果。另一个类似于miR-132的有潜在应用的小RNA：miR-25，研究显示他们能结合心肌细胞中一个重要的钙结合蛋白，如SERCA2。
跟miRNA一样，lncRNA也具有调节心肌细胞的功能。另外近期也有文献报道，lncRNA还能促进心脏重塑和肥大。
lncRNA和miRNA在血管和缺血时的作用
ncRNA已被证实对于血管功能的维护是至关重要的。研究表明小RNA是调节体内血管形成的强有力的治疗靶标，对比缺血性器官，miRNA调节还可以用于阻止癌症中血管形成。
lncRNA的潜在功能是调节调节组织血管化，对于体外诱导多能干细胞为基础的心脏组织的血管完整性具有临床意义。
lncRNA和miRNA在纤维化疾病中的角色
纤维化指的是当发生周期性和顽固性组织损伤时一个病态的、过度的组织结疤。miRNA通常会参与到纤维化疾病中，通过关键的纤维化分子信号的调节来控制表达量，比如转变生长因子miR-21，miR-29，和miR-200的家族。在研究纤维化的肾脏以及小鼠肺部纤维化组织时发现mi R-200a，mi R-200b，和mi R-200c均显著下调。此外，miRNA还可调节EMT进程，即上皮到细胞间质的过渡，在组织纤维化的时候被激活，通过获得间质产物减少上皮与细胞、细胞与基膜之间的相互作用。
已有研究表明人类乳腺上皮细胞中的lncRNA linc-ROR可以通过内源性竞争结合miR-205从而阻止miR-205的靶基因ZEB2的退化来调节EMT进程。事实上在高血糖的情况下，mi R-1207-5p和它的宿主lncRNA浆细胞瘤变体（PVT1）在人类肾脏细胞中表达，可以增加纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)，TGF-1，纤连蛋白1的水平。此外，已经发现的lncRNA Meg3主要与抑制癌症的生长有关，近期发现它也是肝星状细胞激活和肝纤维化的抑制剂。
总结
ncRNA在细胞生物学中的影响大于的预期，这让ncRNA的研究更加复杂。不过在相对短的时间里已鉴定的ncRNA，对于临床应用和诊断方法来说已经有了巨大的发展。这个领域也将带领研制特效的药物以及病人的个性化医疗提高到一个新的水平。
