2016-11-07
转录组学的高通量测序可以同时对mRNA，lncRNA，miRNA和circRNA进行研究，关注基因的表达差异变化是其中一方面主要的研究内容，除此之外，学者们更为感兴趣的是这些RNA分子之间有着怎样的互作调控网络关系!
近年来为大家所熟知的ceRNA（competitive endogenous RNA，竞争性内源RNA），它不是某一种RNA分子，ceRNA包括mRNA、假基因转录物、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）等。ceRNA假说认为，内源性RNA分子具有miRNA作用位点，可以竞争性的与miRNA结合，从而间接调控miRNA靶基因的表达，这种竞争性结合miRNA的作用又被叫做miRNA海绵作用（microRNA sponges）。
今年4月4日，《Nature Reviews Genetics》上发表了一篇题为“Endogenous microRNA sponges: evidence and controversy”的综述，该文中提出了ceRNA假说的一些理论依据和争议之处。
ceRNA假说于2011年由哈佛医学院Pier Paolo Pandolfi研究小组提出，它是一种基因表达调控模式，是指mRNA之间可以通过miRNAs反应原件（MREs）达到相互调控的目的。ceRNA假说的提出赋予了mRNA和非编码RNA新的、更为广泛的生物学功能。各种类型RNA之间通过RNA-RNA对话所构成的调控网络在生物学和病理生理过程中发挥作用。
图1 竞争性內源RNA机制
自该假说提出以来，有大量的研究结果为它提供了支持，但是也引发了一些质疑。在该综述中，作者们评估了支持和反对ceRNA假说的一些证据，以及内源性miRNA海绵（miRNA sponge）互相作用的影响。如环状RNAcIRS‑7(也叫做CDR1‑AS) 可调控中枢神经系统中miR-7的活性；cir‑ITCH可通过海绵作用吸附miR-7, miR-17 和 miR-214，从而调控食管鳞状上皮癌细胞（ESCC）中泛素蛋白连接酶E3（ITCH）的表达。此外，研究者还发现病毒核小RNA（snRNA）也具有miRNA海绵作用，如疱疹病毒产生的尿嘧啶富集的snRNA，它们具有大量的宿主miRNAs（miR-16, miR-27a and miR-142-3p）结合位点。
在ceRNA调控网络中，mRNA的数量占大多数，mRNA 3’UTR区域含有高度保守的miRNA结合位点，它们之间存在负调控关系，其他RNAs对miRNA的竞争性结合作用，从而间接使靶基因mRNA的表达上调。
此外，文章中介绍的内容还包括人工miRNA抑制剂（miRNA海绵）、ceRNAs的实验证据、ceRNA网络、转录组广泛的RNA竞争、增强ceRNA活性的模型以及ceRNA验证的限制性等。
图2 miRNA竞争性结合的RNAs
图3 转录组广泛的miRNA竞争性结合实验策略
图4 miRNA在ceRNA中的结合位点分布
在结论部分，作者们表示，考察了ceRNA假说的相关证据发现，它在评估与异常转录组变化相关的病理方面有最大的作用，如3’UTRs的广泛重构以及癌症中观察到的多聚腺苷酸化动力学。
2015年8月发表的一篇题为“Competing endogenous RNA in cancer: a new pattern of gene expression regulation”的文章中，作者们表示，目前ceRNA的研究仍然处于起步阶段，每种类型的ceRNA研究例子都较少。一方面，我们需要发现更多类型的ceRNA，另一方面需要探索ceRNA交叉对话是否是一个普遍的、大型的RNA转录调控网络!
参考文献
1. Thomson D W, Dinger M E. Endogenous microRNA sponges: evidence and controversy.[J]. Nature Reviews Genetics, 2016.
2. Qu J, Li M, Zhong W, et al. Competing endogenous RNA in cancer: a new pattern of gene expression regulation[J]. International Journal of Clinical & Experimental Medicine, 2015, 8(10):17110-17116.
