2020-08-31
前言
高血压作为一种慢性非传染性疾病，也是我国患病率较高、致残率较高及疾病负担较重的慢性疾病。2016 年国家卫生计生委发布的数据显示：我国18 岁及以上成人高血压患病率为25.2%。尽管近些年我国人群的高血压知晓率、治疗率、控制率已有改善，但仍处于较低水平。全球疾病负担研究显示：中国人群因高血压造成的伤残调整寿命年（DALY）高达3794 万人年，占总DALY 的12.0%，占心血管病总DALY的63.5%；其中伤残损失寿命年（YLD）为3557 万人年，早逝损失寿命年（YLL）为236.5万人年，占心血管病YLD 和YLL 的50.1% 和64.5%，是心血管病负担的首位危险因素。全国每年因血压升高所致的过早死亡人数高达200 余万，每年直接医疗费用达366 亿。
一、高血压流行现状 据世界卫生组织（WHO）统计资料显示，2012 年全球心血管病死亡人数为1700 万，占慢性病死亡人数的46%，其中高血压并发症死亡人数为940 万，占全部疾病负担的7%（按伤残调整生命年测算），已成为影响全球疾病负担的首要危险因素。《中国居民营养与慢性病状况报告2015》结果显示，估计2012 年中国居民慢性病死亡约731 万，占全部死亡的86.6%，其中心脑血管病死亡约375 万，成为慢性病第一位死因。2011 年世界银行《创建健康和谐生活，遏制中国慢病流行》报告指出：慢性病已经成为中国的头号健康威胁。与发达国家相比，我国高血压患病人数多，虽然近年来高血压的知晓率、治疗率及控制率有所提高，但仍处于较低水平，高血压控制率地区差异较大，为我国慢性病的预防和控制带来极大挑战。 二、高血压防控现状 高血压是最常见的慢性病，《中国心血管病报告2012》显示，在导致我国居民死亡的因素中，心血管病居于首位，而50%以上的心血管事件与高血压相关。我国高血压控制现状极为严峻。2002 年的调查显示，高血压的知晓率为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%；即使在2010 年，上述“三率”也分别仅有36.2%、33.2% 及27.4%，仍处于较低水平。《中国居民营养与慢性病状况报告2015》显示：2012 年全国18 岁及以上居民高血压患病率为25.2%，城市居民高血压患病率为26.8%，农村为23.5%。因此，控制高血压的发病及减轻其危害程度已成为当务之急。 目前临床对于高血压的控制方法主要是改变饮食习惯和生活方式等非药物措施和药物治疗两方面。其中，药物治疗是控制血压最有效的措施。治疗高血压的药物品种繁多，而且抗高血压药需长期服用，在实际治疗过程中，多数患者都会经历“试药”过程，包括试品种、试剂量、试给药频次、试服药时间等，直至各项生理指标达标。而这种“试药”的模式，对高血压患者来讲无疑是痛苦的，还会造成资源和时间的浪费，以及难以预知的药物不良反应。因此，加强高血压药物使用管理十分重要。 三、降压药物基因组学 不同个体对于药物反应的差异性很大，影响因素包括年龄、并发症、营养状况、遗传背景、药物相互作用及环境等，其中遗传背景的影响尤为重要。药物进入人体内，经过吸收、转运、代谢、效应及清除的过程发挥作用，携带不同基因型的患者在上述药物作用过程中可能呈现反应的程度不同，表现为药物反应性的个体差异。通过检测药物代谢酶和药物靶点基因，可指导临床医生针对特定患者选择合适的降压药物和给药剂量，提高降压药物治疗的有效性和安全性。 四、高血压治疗相关药物及相关基因 抗高血压药物通过作用于血压调节系统中的一个或多个部位而发生作用，根据药物主要作用部位的不同，常用的降压药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂 （CCB）、利尿剂五类。 1、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Enhibitor，ACEI）作用于肾素-血管紧张素-醛固酮血压调节系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）而发挥降压作用。常见的代表药物有：依那普利、卡托普利、贝那普利、福辛普利及咪达普利等。 ACE I/D多态性可影响血浆ACE的水平，DD基因型个体血浆ACE的活性升高，依那普利治疗后ACE活性下降更明显；在初治的高血压患者中，DD型患者福辛普利的降压疗效增强；在高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者中，DD基因型患者服用依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于ID和II基因型患者；II基因型患者应用赖诺普利或卡托普利时肾功能下降更明显。为取得最佳疗效，建议临床上在选择ACEI类药物进行治疗前对ACE I/D多态性进行检测，以指导选择合适的ACEI类药物。 2、血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 与 ACEI 类似，血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）也作用于 RAAS 系统，降压和心血管保护作用也类似。但 ARB 与 ACEI 相比，作用于血管紧张素 II 受体的水平更充分，能更直接阻断 RAAS，避免了「Ang II 逃逸现象」，具有较好的降压效果，无 ACEI 的干咳、血管紧张性水肿等不良反应。ARB 代表药物有：缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、氯沙坦等。 血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦是一种常用的抗高血压药物，在体内主要经CYP2C9代谢活化为具有降压作用的代谢产物E-3174。研究显示，服用氯沙坦后，CYP2C9 * 1 / * 3个体微粒体中E-3174比CYP2C9 * 1 / * 1个体低2至3倍， CYP2C9 * 3 / * 3个体的肝微粒体中E-3174比CYP2C9 * 1 / * 1个体低9倍，说明携带CYP2C9*3等位基因的个体对氯沙坦的代谢率显著降低。因此在应用血管紧张素II受体拮抗剂如氯沙坦前进行CYP2C9多态性检测并根据其基因型调整用药剂量，以提高疗效，减少不良反应的发生。我国人口中AGTR1基因型A1166C的发生频率为3%～8%。有报道指出AGTR1 A1166C基因多态性可对血管紧张素Ⅱ受体阻断药如氯沙坦、坎地沙坦等的疗效产生影响，A1166A对药物的敏感性正常，降压效果较好；A1166C和C1166C对药物的敏感性降低，降压效果较差。 3、β-受体阻滞剂 β-受体阻滞剂作用于 adrenaline 系统，通过选择性地与 β 受体结合产生多种降压效应，如降低心输出量、减少肾素释放及中枢交感神经冲动等。常见药物有：阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛等。 研究表明，该类药物的敏感性与 ADRB1 1165 G＞C 基因多态性有关，对应三种基因型：GG、GC 和 CC。其中，C 型等位基因携带者使用该类药物敏感性更高，降压效果更好。 该类药物的代谢主要与 CYP2D6 基因多态性有关，目前已发现 CYP2D6 基因有 70 多种遗传变异，不同突变类型对酶活性和药物代谢的影响不一。CYP2D6*10是中国人群中CYP2D6常见的导致酶活性降低的单倍型，其发生频率为53％。CYP2D6*10为该酶第34位脯氨酸被丝氨酸所替代所致，导致IM表型。导致CYP2D6酶活性缺失的多态性可影响β受体阻滞剂如美托洛尔和卡维地洛等的体内代谢，从而影响药物的疗效和不良反应的发生，临床需根据个体的基因型进行剂量的调整。 4、钙通道阻滞剂（CCB） 钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers，CCB) 主要通过阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道，扩张血管从而降低血压。该类药物作为抗高血压治疗药物已用于临床多年，降压疗效卓越、联合降压潜能广泛。该类药物代表有：氨氯地平、尼群地平、硝苯地平、拉西地平等。有研究证明，高血压药物治疗心血管疾病和高血压的效果会受到NPPA T2238C的多态性的影响。NPPA基因T2238C突变患者对利尿药的反应更为敏感治疗效果好，对于T2238T基因型患者，选择钙通道阻滞剂氨氯地平优于其它利尿类以及血管紧张素转化酶抑制剂。而该类药物的代谢主要与 CYP3A5 基因多态性相关，其中突变型 CYP3A5*3 会导致酶失去活性，研究显示，AA（CYP3A5*1/*1）/AG（CYP3A5*1/*3）基因型患者, 能够正常代谢钙离子拮抗剂药物，治疗作用较好。GG（CYP3A5*3/*3）基因型的患者，对钙离子拮抗剂药物如氨氯地平代谢作用增强，药效降低，建议增加剂量或换药。 5、利尿剂 利尿剂用于降压治疗已逾半个世纪，降压效果好，价格低廉。该类药物主要通过利钠排尿、降低血容量负荷发挥降压作用。临床上应用最多的是噻嗪类利尿剂，代表药物有：氯噻酮、氢氯噻嗪、呋塞米。 有研究证明，高血压药物治疗心血管疾病和高血压的效果会受到NPPA T2238C的多态性的影响。NPPA基因T2238C突变患者对利尿药的反应更为敏感治疗效果好，对于T2238T基因型患者，选择钙通道阻滞剂氨氯地平优于其它利尿类以及血管紧张素转化酶抑制剂。检测NPPA基因型，有利于患者选择适合于自己的抗高血压药物，防止远期副反应的发生有重要意义。 五、高血压个体化用药相关规范及指南 2013年 国家卫生计生委发布关于《印发医疗机构临床检验项目目录（2013 版）的通知》，明确将高血压用药相关基因 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、 ACE 的检测列入用药指导的分子生物学检验项目。 2015年 卫计委发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》，建议对高血压用药相关基因 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、ACE 进行检测，并对采样、检测、报告解释及质控等进行了相应规范。 2017年 卫计委合理用药专家委员会及中国医师协会高血压专业委员会发布《高血压合理用药指南（第 2 版）》，明确提出：不同个体对于药物反应差异巨大，高血压用药时应该考虑药物基因组学因素。 六、派森诺高血压用药基因检测产品 派森诺已开展高血压用药基因检测项目，为有需要用降压药物进行治疗的患者提供检测服务。
