2023-03-03
人体是一个由自身细胞和共生微生物细胞构成的超级生物体（Supra-organism），而人体共生的微生物数量和基因总数要比人体自身细胞数多得多，它们注定会对我们的健康、行为和生理状态等各方面都产生重要影响。
近10年来，肠道菌群已成为一个热门研究领域，相关的研究成果更是屡屡登上各大顶级期刊。大量的研究表明，肠道菌群与心血管、肿瘤、神经、消化等多种疾病的发生发展密切相关，其因果关系也已得到逐步揭示和明确。随着研究的深入，我们越来越认识到肠道微生物在疾病的诊断治疗、个性化营养等方面的重要意义，肠道微生物组相关的科研投入也逐年大幅增加，而在全球范围启动的人体微生物组计划等一系列与肠道菌群密切相关的重大研究计划，产生并积累了大量人源微生物的数据信息，为后续更为深入的研究提供了广泛的支持，也为肠道菌群的产业化奠定了坚实的科研基础。同时，随着高通量测序等微生物组检测技术的日益成熟，必将带动精准医疗、菌群靶向治疗、病原微生物筛查、肿瘤免疫冶疗等肠道微生物组相关产业的迅猛发展。
那么，新近的肠道菌群研究有哪些关键词和热门领域呢？小编特意收集了近期NCS知名期刊上，肠道菌群领域的热门研究和新发现，带您一览肠道菌群研究新思路！
肿 瘤 目前有多项研究证明肠道微生物可以作为癌症发生和治疗应答的重要生物标志物和调节因子。肠道菌群代谢物作为宿主代谢反应的信号分子和底物，影响着宿主生理、病理等过程。虽然宿主-菌群互作研究仍然具有各种挑战，但基于代谢物研究已经确定了多个与宿主健康相关的可行的微生物靶点。 Nature：菌群代谢物3-IAA或可增强化疗疗效 doi: 10.1038/s41586-023-05728-y 近期，一项发表在著名期刊《Nature》上的研究发现，通过分析胰腺导管腺癌（PDAC）患者样本和小鼠模型实验发现，肠道菌群的一种色氨酸代谢物——3-吲哚乙酸（3-IAA）可能在化疗治疗PDAC的疗效中具有关键作用，并揭示了其背后的生物学机制。 研究结果表明，肠道菌群通过代谢色氨酸产生的3-吲哚乙酸（3-IAA）。它会增加肿瘤中的活性氧水平，导致癌细胞自噬作用被削弱，进而促进化疗对癌细胞杀伤作用。如果阻断3-IAA相关的通路，化疗方案也就不起作用了。更重要的是，通过饮食短期摄入色氨酸或者直接口服3-IAA，都可以增加胰腺癌人源化小鼠模型的化疗效果；而且3-IAA联合不同的化疗方案，或者治疗不同的癌症都有类似的效果。这意味着，这个新发现有广泛的适用性。 这也充分表明，对肠道微生物和相关代谢途径之间的相互作用的进一步理解可能表明如何操纵微生物群来帮助癌症治疗。 实验流程图 3-IAA介导化疗反应的机制 Immunity：石榴代谢产物或可提高免疫系统抗癌能力？ doi: 10.1016/j.immuni.2022.09.014 近期，一项发表在《Cell》旗下知名期刊《Immunity》上的研究发现，富含鞣花单宁（如石榴、树莓等）食物通过肠道菌群代谢会产生尿石素A（UA），进一步动物和体外实验证实UA能激活线粒体自噬，促进TSCM扩增，为免疫系统提供恢复活力、不耗竭的T细胞，从而调控免疫系统来抑制癌症生长。 研究结果表明，尿石素A可以通过促激活线粒体自噬来促进线粒体的循环和更新，让T细胞中老化和受损的线粒体被去除并被新的健康线粒体替代。这一过程改变了T细胞的遗传程序，从而增加其对抗肿瘤的能力。 研究替代通过两种方式证明了尿石素A的治疗潜力：一方面，尿石素A作为食物，在临床前小鼠模型中限制肿瘤生长，还能与现有的免疫疗法产生协同作用。另一方面，尿石素A在人类免疫细胞中同样显示了效果，用尿石素A进行体外治疗，可使人类T细胞恢复活力、减少耗竭，并产生T记忆干细胞。 Cell Metabolism：三阴性乳腺癌中，微生物代谢物氧化三甲胺促进抗肿瘤免疫 doi: 10.1016/j.cmet.2022.02.010 【派森诺项目文章】荣登27分Cell子刊！明星分子TMAO的另一面：抗肿瘤免疫！(点击查看) 复旦大学肿瘤医院以及复旦大学基础医学院团队，在Cell集团旗下的知名期刊《Cell Metabolism》发表重磅研究成果，研究通过对三阴性乳腺癌患者乳腺肿瘤微环境中共生菌以及代谢产物氧化三甲胺（TMAO）进行检测，发现肿瘤共生菌借助TMAO作用于肿瘤细胞，诱导其焦亡（Pyroptosis），继而促进免疫细胞浸润，最终发挥抗肿瘤免疫治疗作用。因此，本研究提出了微生物组促进细胞微环境炎性浸润的一种新机制，为提升特异性免疫应答效率提供了全新的思路！ 本研究借助组学分析，检测了TNBC患者IM亚型和非IM亚型肿瘤的微生物组成。结合代谢数据探讨了梭菌相关代谢产物TMAO在IM亚型患者肿瘤中的含量以及与微环境内免疫细胞和免疫因子的相关性。同时，本研究后续结合大量体内、体外实验以及分子生物学实验探讨了TMAO能够抑制TNBC肿瘤生长，提高免疫治疗疗效的机制。最后，通过给小鼠喂食TMAO前体代谢产物胆碱证实补充胆碱摄入可以激活TNBC抗肿瘤免疫，提高免疫治疗疗效。 TMAO通常被认为是能增加心血管等炎症相关疾病风险的“有害”代谢产物，但是对于三阴性乳腺癌而言，似乎具有积极的抗肿瘤免疫作用 Immunity：在肠道菌群中加入特定类型的细菌，或能增强机体的抗肿瘤免疫力 doi: 10.1016/j.immuni.2021.11.003 近期，一项发表在《Cell》旗下知名期刊《Immunity》上的研究发现，小鼠肠道微生物组中常见的一种细菌或能为机体免疫系统“充电”从而帮助抵御结肠中的癌细胞发展进程。 研究结果表明，肝螺旋杆菌（Helicobacter hepaticus）或能促进机体的适应性免疫反应，并促使辅助性T细胞和产生抗体的B细胞选择性激活，并引发结肠肿瘤缩小从而延长小鼠的生存期。 这项突破性研究提供了充实的证据，表明利用机体肠道菌群来治疗对常规药物和免疫疗法产生耐受性的晚期结肠癌肿瘤，是值得深入探究的新方向。同时，本研究提示，改变肠道微生物组或许并不必依赖于偶然性来获得治疗优势。与其使用粪便移植并希望获得“正确”的微生物组成，基于有益细菌所产生的分子来开发更有效的药物疗法，可能是未来基于菌群的理想治疗策略。 Science：微生物组衍生的肌苷调节对检查点抑制剂免疫疗法的应答 doi: 10.1126/science.abc3421 对部分癌症而言，免疫检查点阻断（ICB）治疗是一种有效的治疗方法。一些肠道细菌已被证实与ICB疗效增强有关，但其机制尚不清楚。这项在《Science》发表的研究中，研究者从ICB治疗的大肠癌小鼠肿瘤分离菌中，鉴定出假长双歧杆菌（Bifidobacterium pseudolongum）、约氏乳杆菌和某欧氏菌属细菌等3种细菌，可在多种癌症模型小鼠中，增强ICB的治疗效果。其中，假长双歧杆菌的代谢产物肌苷（Inosine），在共刺激信号的存在下，可促进抗肿瘤T细胞的活化。肌苷作用于T细胞表达的腺苷2A受体，在常规树突状细胞的共刺激下，可促进Th1细胞的分化和活化，从而增强免疫应答和ICB的治疗效果；而在肠癌、膀胱癌和黑色素瘤小鼠模型中，补充肌苷可增强ICB疗效。 在这项研究中，虽然细菌+ICB干预并不是对所有肿瘤模型都有效，尚存在一定的局限性，但是，本研究鉴定出的能强化ICB的微生物代谢物—免疫途径，对于研发基于肠道微生物的辅助疗法具有重要参考意义。
