2017-06-14
表观遗传修饰怎么在不同物种间发生改变的？这些遗传修饰是怎么影响进化的？2016年8月，乔治亚理工学院在Molecular Biology and Evolution杂志发表一篇题为Comparative Methylome Analyses Identify Epigenetic Regulatory Loci of Human Brain Evolution的文章，文中利用人、黑猩猩和恒河猴的脑样本做全基因组甲基化比较分析，阐明在人脑的进化中DNA甲基化的变化。
首先分析人和黑猩猩的脑的甲基化数据，鉴定差异性甲基化区域（DMRs），初步筛选了278个DMRs区域。之后用两个恒河猴的甲基化数据来评估人和黑猩猩差异的两极分化。利用这种筛选方法，我们鉴定了85个人类特有的和102黑猩猩特有的DMRs。
差异性DMRs区域在人和黑猩猩之间大约是584bp（67-2015bp），几乎一半（46%）的DMRs定位在已知的启动子上，超过一半（54%）的DMRs是定位在已知基因的启动子的外面。通过GO富集分析，以及DMRs和DMRs的相邻区域的GWAS分析，发现DMRs或者紧邻DMRs的基因显著富集到一些与发育过程相关的通路中，包含了神经系统发育，前脑发育，胚胎形成。
我们分析了人类特有来自前额皮质层神经细胞的组蛋白-H3K4me3变化的数据。在H3K4me3富集或者消耗的区域DMRs是显著增多的。这些发现说明在人脑进化中（H3K4me3和DNA甲基化）会发生协同的表观遗传改变。
相互影响的DMRs主要是相同的或者临近的DMRs，但是一个相互作用的环上有15个连续的DMRs在2号染色体上。我们发现几乎一半的DMRs涉及到了227个与染色质的相互作用，278个DMRs有247个至少与一个其他非-DMR区域有显著的相互作用。因此，DMRs优先定位在参与染色质环的区域，这样可以潜在的影响转录调控。
发现人类特有的去甲基化DMRs明显被活性调控染色质标记，主要是启动子和增强子。相反，人类超甲基化区域有大量的DMRs通过不同组织形态被认为是静止的染色质。转录因子在DMRs的结合活性以及他们的启动子和类似增强子的表观遗传特征表明DMRs在人脑的调控节点中起着积极作用。
在不同的方法获得的（RNA-seq，SAGE，芯片）人，黑猩猩，恒河猴的前额皮质层的表达数据中，6725个基因中只有66个表现出了一致性。然而在其中一个数据中我们发现了在61个人特有的DMRs中有13个DMRs的甲基化和表达分析是和人特有的表达方式有关联的，包含涉及到神经学过程的重要基因，如CSPG5，SPG7，COBL等。结果表明人特有的DMRs是和邻近基因的表达变化有关系的。
我们在51个TFBS结构中挑选出了41个人类的单核苷酸替换。其中有部分TFs结合在FOXP2区域，这个基因对说话和语言表达很重要，这里调控着人脑中的转录调控网络。在DMRs中突变产生的功能转录结合位点和DMRs外面的结合位点相比，发生的概率平均值很低。这说明这样的突变在功能约束力很强的区域不经常发生。
